【药物名称】

中文通用名称：异维A酸

英文通用名称：Isotretinoin

其他名称：爱思洁、安素丝、保肤宁、罗可坦、泰尔丝、异曲替酯、异维甲酸、异维生素A、异维生素A酸、13-cisretinoic acid、Absorica、Accutane、Amnesteem、Claravis、Isotretinoinum、Isotrex、Roaccutan、Roaccutane、Roacutan。

【药理分类】

西药  皮肤及皮下用药  抗角化药

【临床应用】

国内批准适应症

1.口服制剂用于常规治疗(包括系统性抗生素治疗)无效的重度难治性结节性痤疮(即直径≥5mm的炎性损害，结节可能化脓或出血)。

2.外用制剂用于寻常痤疮的局部治疗。

其他临床应用参考

1.用于治疗酒渣鼻。

2.用于治疗口腔扁平苔藓。

3.用于治疗慢性皮肤型红斑狼疮(尤其疣状红斑狼疮)。

4.用于治疗稳定期和消退期银屑病。

临床指南

2021年英国皮肤科医师协会《玫瑰痤疮管理指南》解读

儿童神经母细胞瘤诊疗规范(2019年版)

儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识

皮肤型红斑狼疮诊疗指南(2019版)

肾移植远期并发症诊疗技术规范(2019版)

中国痤疮治疗指南(2019修订版)

中国痤疮治疗指南(讨论稿)

中国反常性痤疮／化脓性汗腺炎诊疗专家共识(2021版)

中国光线性角化病临床诊疗专家共识(2021)

中国玫瑰痤疮诊疗指南(2021版)

中国银屑病治疗指南(2008版)

中西医结合痤疮诊治专家共识

中西医结合治疗酒渣鼻专家共识

【用法与用量】

国内批准用法用量

成人

·常规剂量

  ·常规治疗无效的重度难治性结节性痤疮

  1.口服给药  剂量应个体化，范围为一日0.1-1mg/kg，建议开始剂量为一日0.5mg/kg，分2次服用。治疗2-4周后可根据临床效果及不良反应酌情调整剂量。6-8周为一疗程。停药后2个月以上，且皮损持续存在或出现重度结节性痤疮复发，则可考虑开始第2个疗程。因停药后短期内可持续改善症状，两疗程之间应间隔8周以上，骨骼未发育完全的患者的最佳治疗间隔时间尚不明确。

  ·寻常痤疮

  1.局部外用  清洁患处且待其干燥后，取少量本药涂于患处，一日1-2次，6-8周为一疗程。

其他用法用量参考

成人

·常规剂量

  ·酒渣鼻

  1.口服给药  一日0.3mg/kg，疗程至少12周。临床症状得以控制后，可减量至最低有效量维持，但停药后症状易复发。 

  2.局部给药  凝胶，一日1次。

  ·慢性皮肤型红斑狼疮(尤其疣状红斑狼疮)

  1.口服给药  一次10mg，一日2次。

  ·稳定期和消退期银屑病

  1.局部给药  0.05%本药，通常一日2次。

【给药说明】

给药方式说明

1.口服给药  (1)本药应与食物同服，否则可显著减少药物吸收。(2)不推荐按一日1次给药，因其安全性尚不明确。(3)尚无长期使用本药(包括小剂量使用)的研究数据，不推荐长期使用本药。长期口服本药对骨流失是否有影响尚不明确。

2.局部外用  本药应避免接触口、眼或其他黏膜部位及鼻角处。

【禁忌症】

1.对本药过敏者。

2.肝、肾功能不全者。

3.维生素A过量患者禁用本药口服制剂。

4.有皮肤上皮细胞肿瘤(皮肤癌)个人史或家族史的患者禁用本药外用制剂。

5.皮肤破损处、湿疹样或日光灼伤区皮肤禁用本药外用制剂。

6.妊娠期妇女或即将妊娠者。

7.哺乳期妇女。

【慎用】

1.糖尿病、肥胖症、酒精摄入增加、脂代谢异常或家族性脂代谢异常患者慎用本药口服制剂。

2.可能患骨质疏松的患者(如老人，既往有骨质疏松、骨软化或其他骨代谢异常的患者)、神经性厌食症患者慎用本药口服制剂。

3.敏感皮肤处(如颈部)慎用本药外用制剂。

4. 12-17岁儿童重度难治性结节性痤疮患者(尤其是合并代谢或骨骼疾病时)慎用本药口服制剂。

【特殊人群】

儿童

1.尚无12岁以下儿童使用本药口服制剂的研究数据。本药过量可导致骨结构改变，包括儿童骨骺盘早熟融合。

2. 12-17岁儿童重度难治性结节性痤疮患者(尤其是合并代谢或骨骼疾病时)慎用本药口服制剂。

3.儿童使用本药外用制剂的安全性尚不明确。

老人

    65岁以上老人与较年轻者对本药应答是否存在差异尚不明确。老人慎用本药口服制剂。

【不良反应】

1.心血管系统  心悸、心动过速、血栓形成。

2.代谢/内分泌系统  体重减轻、高甘油三酯血症、血糖波动(包括空腹血糖升高)、血清甘油三酯升高、高密度脂蛋白(HDL)降低、血清胆固醇升高、血尿酸升高。

3.呼吸系统  支气管痉挛(有或无哮喘史)、呼吸道感染、声音改变、鼻干、鼻出血。

4.肌肉骨骼系统  骨质增生、肌腱及韧带钙化、骨骺闭合过早、骨密度降低、背痛、肌痛、关节痛、一过性胸痛、关节炎、肌腱炎、肌酸磷酸激酶升高、横纹肌溶解。

5.泌尿生殖系统  月经紊乱、肾小球肾炎、白细胞尿、蛋白尿、显微镜下或肉眼血尿。

6.免疫系统  过敏反应、淋巴结病。

7.神经系统  脑卒中、良性颅内压升高(即假性脑瘤)、头晕、困倦、头痛、失眠、嗜睡、神经过敏、感觉异常、癫痫发作、晕厥。

8.精神  自杀意念、自杀倾向、自杀、抑郁、精神错乱、攻击行为、暴力行为。

9.肝脏  肝炎、碱性磷酸酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、乳酸脱氢酶升高。

10.胃肠道  炎症性肠病、胰腺炎、牙龈出血、牙龈炎、结肠炎、食管炎、食管溃疡、回肠炎、恶心、唇炎、口干。

11.血液  贫血、血小板减少、红细胞计数减少、白细胞计数减少(包括中性粒细胞减少、粒细胞缺乏)、血沉加快、血小板计数增加。

12.皮肤  (1)痤疮暴发、脱发(停药后可能持续存在)、瘀斑、皮肤黏膜干燥、多形性红斑、面部潮红、皮肤脆性增加、多毛症、色素沉着、色素减退、皮肤感染(包括弥散性单纯疱疹)、甲营养不良、甲沟炎、掌跖脱皮、光敏反应、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、瘙痒、化脓性肉芽肿、皮疹(包括面部红斑、脂溢性皮炎、湿疹、荨麻疹)、脉管炎(包括Wegener肉芽肿病)。(2)外用可致用药部位出现烧灼感、刺激感、发红、脱皮。

13.眼  角膜混浊、夜间视力下降(停药后可能持续存在)、白内障、色盲、结膜炎、眼干、眼睑炎、角膜炎、视神经炎、畏光、视力障碍。

14.耳  听觉损害、耳鸣。

15.其他  水肿、疲乏、不适、无力、伤口愈合延迟。

【药物相互作用】

药物-药物相互作用

1.四环素：

结果：合用可导致假性脑瘤而引起良性颅内压升高，临床表现为伴头痛的高血压、眩晕和视觉障碍。

处理：避免合用。

2.维生素A：

结果：合用可能增加本药的毒性，且可产生与维生素A超剂量时相似的症状。

处理：避免合用。

3.华法林：

结果：合用可增强华法林的疗效。

4.甲氨蝶呤(MTX)：

结果：合用可因MTX的血药浓度增加而加重对肝脏的损害。

5.卡马西平：

结果：合用可使卡马西平的血药浓度降低。

6.炔诺酮/乙烯雌二醇：

结果：有研究显示，同时口服本药(一日1mg/kg)与炔诺酮/乙烯雌二醇，未见炔诺酮、乙烯雌二醇的药代动力学及血浆中孕酮、卵泡刺激素、促黄体激素水平发生有临床意义的改变。

7.苯妥英：

结果：有研究显示，本药不改变苯妥英的药代动力学。

机制：本药或其代谢产物均不诱导或抑制细胞色素P450(CYP) 2C9的活性。

处理：合用时应谨慎，因苯妥英可致软骨病，但本药与苯妥英合用对骨质流失是否有影响尚不明确。

8.其他可导致骨质疏松、骨软化和(或)影响维生素D代谢的药物：

处理：合用时应谨慎。

9.其他局部抗痤疮药(如过氧苯甲酰)：

处理：本药外用制剂与其他局部抗痤疮药合用时应谨慎。

药物-食物相互作用

食物：

结果：健康受试者随标准化高脂餐同服本药80mg，平均血药峰浓度(Cmax)及平均曲线下面积(AUC)均为空腹服药时的2倍以上，平均达峰时间(tmax)较空腹给药时延长，但平均消除半衰期无变化。

机制：本药具高度亲脂性。

处理：本药应与食物同服。

【注意事项】

用药警示

1.口服本药治疗痤疮，初期时症状可能短暂性加重，如无其他异常，可在严密观察下继续用药，不宜同时服用其他角质分离药或表皮剥脱性抗痤疮药；必要时可用温和的外用药作辅助性治疗。

2.育龄妇女及其配偶在口服本药前3个月内、服药期间及停药后3个月内应采取有效的避孕措施。尚不明确本药是否影响激素类药的避孕效果，不宜使用小剂量黄体酮进行避孕，强烈建议同时采取两种以上的有效避孕措施。

3.口服本药期间及停药后3个月内不得献血。

4.本药外用制剂涂抹的暴露部位应避免阳光及紫外线照射，如照射不可避免，应涂抹防晒品或采取遮蔽措施。用药期间还应避免使用日光灯。

不良反应的处理方法

1.如出现抑郁、躁动、精神异常或攻击性行为，应立即停药。

2.如出现假性脑瘤的症状，如视神经乳头水肿、头痛、恶心、呕吐、视物模糊，应立即停药并进行视神经检查。

3.如出现轻度不良反应，可减量使用；如出现以下重度不良反应，应立即停药：甘油三酯血症无法控制至可接受水平、胰腺炎、严重皮肤不良反应(如Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症)、耳鸣、听力损害、肝酶持续升高或不降、疑似肝炎、腹痛、直肠出血、严重腹泻、视物困难、严重过敏反应。

4.外用本药时如出现严重、持续的刺激感，应停药。

用药前后及用药时应当检查或监测

1.育龄妇女口服本药前须进行2次尿或血清妊娠试验，两次测试间隔时间不少于19日；服药期间须每个月监测一次，停药后亦应监测，确保未妊娠。

2.口服本药期间应每周或每2周监测一次血糖、血脂、肝功能、肌酸磷酸激酶。

检验值专论

尿绒毛膜促性腺激素定性试验

血清β人绒毛膜促性腺激素

血浆葡萄糖

葡萄糖耐量试验

葡萄糖可的松耐量试验

糖化血红蛋白

糖化血清蛋白

三酰甘油

总胆固醇

血清低密度脂蛋白胆固醇

血清高密度脂蛋白胆固醇

血清极低密度脂蛋白胆固醇

总胆红素

直接胆红素

间接胆红素

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用药教育

异维A酸-外用

异维A酸-口服给药

【药物过量】

过量的表现

    过量口服本药可出现呕吐、面部发红、唇干裂、腹痛、头痛、头晕、共济失调，以上症状均能迅速消失且无明显的后遗影响。

【药理】

药效学

    本药为维A酸的立体异构体，确切作用机制尚不明确。用于治疗痤疮时可缩小皮脂腺组织，抑制皮脂腺活性，减少皮脂分泌，减轻上皮细胞角化及毛囊皮脂腺口的角质栓塞，抑制痤疮丙酸杆菌的生长繁殖。有研究表明本药还可通过调控与痤疮发病机制相关的炎症免疫介质并选择性结合维A酸核受体而发挥治疗作用。

药动学

    结节性痤疮患者与健康受试者口服本药的药代动力学无差异。健康受试者分别于空腹及进食标准化高脂餐时单次口服本药80mg，平均Cmax分别为301ng/ml和862ng/ml，平均AUC0-∞分别为3703(ng·h)/ml和10004(ng·h)/ml，平均tmax分别为3.2小时和5.3小时，平均消除半衰期均为21小时。血浆蛋白结合率大于99.9%，主要与白蛋白结合。血浆中可检出3种主要代谢产物，分别为4-氧-异维A酸、维A酸和4-氧-维A酸。体外研究表明，以上代谢产物均具类维生素A活性，主要经CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 3A4和CYP 2B6代谢。原形药及其代谢产物进一步代谢为轭合物，随尿液和粪便排出体外。口服14C标记的本药80mg后，代谢产物及代谢终产物(轭合物)以相对均等的量随尿液和粪便排出(占总量65%-83%)。单次口服80mg后，原形药及4-氧-异维A酸的消除半衰期分别为(21.0±8.2)小时和(24.0±5.3)小时。单次及多次用药后，药物蓄积比为0.90-5.43。

    儿童与成人口服本药的药代动力学参数无统计学差异。12-15岁儿童口服本药后，原形药及4-氧-异维A酸的消除半衰期分别为(15.7±5.1)小时及(23.1±5.7)小时，药物蓄积比为0.46-3.65。

遗传、生殖毒性与致癌性

·遗传毒性  本药的中国仓鼠细胞试验、小鼠微核试验、酿酒酵母D7系列菌株试验、体外人淋巴细胞断裂试验、程序外DNA合成试验结果均为阴性。两项Ames试验中，一项试验结果为阴性；另一项试验中使用鼠伤寒沙门菌TA100菌株标记检测代谢产物活性时为弱阳性(少于基底的1.6倍)，未见剂量相关性，使用其他菌株检测的结果均为阴性。

·生殖毒性  (1)口饲给予大鼠本药一日2mg/kg、8mg/kg或32mg/kg[以体表面积计，分别为临床推荐日剂量(1.0mg/kg)的0.3倍、1.3倍或5.3倍]，未见对性腺功能、生育力、受孕率、妊娠、分娩有影响。(2)给予犬本药一日20mg/kg或60mg/kg(以体表面积计，为临床推荐日剂量的10倍或30倍)、连用约30周，可见双睾丸萎缩。显微镜检中可见明显的精子生成抑制，但仍存在部分正常精子；未见完全性生精小管萎缩。

·致癌性  口饲给予Fischer344雄鼠及雌鼠本药一日8mg/kg或32mg/kg(以体表面积计，为临床推荐日剂量的1.3倍或5.3倍)、连用18个月以上，可见嗜铬细胞瘤的发生率与剂量相关，雄鼠的发生率相对较高。高剂量组可见雄鼠及雌鼠肾上腺增生的发生率明显增加。

【制剂与规格】

异维A酸软胶囊  10mg。

异维A酸凝胶  0.05%。

【贮藏】

软胶囊：密封，在阴凉(不超过20℃)干燥处保存。

凝胶：避光、密封，在阴凉处(不超过20℃)保存。